本文以肽类化学合成原料药生产线清洁验证为例，简要介绍生产线设备清洁验证的方法。

  1、多肽原料药的生产工艺步骤主要分为：化学合成、裂解、环化、净化、浓缩、冻干。

  2、需分别列出合成、裂解、提纯、浓缩、冻干工艺步骤，涉及到主要设备名称、编号、数量、安装位置和与药物直接接触的共用部件名称，以及各工序所用玻璃容器具的名称、数量、规格，列出各工序所用的产品信息(品名、批量、化学性质)。

  3、根据各工艺步骤共线品种分别选择难清洁、易溶、毒性大、色深、气味较重的原则，分别从各工艺步骤中选择难清洗品种。

  4合成工艺步骤：固相合成仪与药物直接接触部分为玻璃反应釜，在氨基酸合成结束状态下，反应釜中有与氨基酸相连的树脂和溶剂。

  溶剂所有产品铜锁，故未作考察，已连接氨基酸的树脂为固体颗粒，肉眼可见，所以固相合成仪玻璃反应釜清洁效果验证主要是目视检查，有无肉眼可见残留物，棉签擦拭反应釜内壁，有无此产品多肽颜色。

  上述为设备清洁效果考察内容简介，一般生产区设备还要做清洁设备长放置时间、清洁设备长放置时间、设备连续生产的长时间考察。

  5、裂化工艺步骤：裂解仪与药液直接接触的部分是双层玻璃反应釜，粗太溶液裂解结束状态下的双层玻璃反应釜中含有树脂、肽、溶剂。

  树脂呈颗粒状，经目测即可检定，所有品种通用，未作检验，粗肽残留为活性物质残留，按10ppm法分别计算其它产品中本品的化学残留可量，选择数值小的作为该双层玻璃反应釜清洁验证化学残留可接受标准，作为待检样品，用10ppm方法对其进行检验。

  相同的普通生产区设备还要做待清洗设备的长放置时间、清洗设备长放置时间、设备连续生产的长时间考察。

  6、环化工艺步骤：环化工序主要采用玻璃烧杯和不锈钢桶为主容器，目测及化学残留量测定方法与双层玻璃反应釜相同。

  7、提纯工艺步骤：提纯的主要生产设备为液相，在转盐提纯工序，选择单针进样的制备柱洗脱液作为清洁验证化学残留检测样品送中心化验室使用检测液相检测，根据10ppm方法计算出的样品在其他产品中允许的化学残留量，作为清洁检验化学残留的标准，同时制备液相洗脱过程终基线是否平直也是清洁效果考察内容之一。清洁区设备需要做清长放置时间、已清洁长放置时间、连续生产长时间考察。

  8、浓缩工艺步骤：旋转蒸发仪的旋转烧瓶同玻璃容器具管理，选用容积转瓶作为难清洗的容器具，取终淋水进行化学残留检测。容具需要做清洁长放置时间、已清洁长放置时间考察。

  9、冻干工艺步骤：冷冻干燥机直接与药物接触的部分为冷冻干燥盘，对冷冻干燥盘的终洗水取样检测，另取终淋水样检测微生物和内毒素，共同检验清洁效果。有必要做好清洗设备的长放置时间、清洗设备的长放置时间、设备的连续生产考察。冷冻干燥设备清洗方式为在线清洗，需要确认时间、温度、频率、流速、压力参数。蒸气灭菌无消毒剂残留，因此不会进行消毒剂残留检测。

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